健康

「好ましいストレス」を受けて身体を活性化させる仕組み

エネルギーの供給を活性化するAMPK

AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ）は、すべての哺乳類の細胞に存在する非常に重要な酵素です。

この酵素は、運動、ファスティング、カロリー制限などの「好ましいストレス」に反応して活性化されます。

これらのストレスは「ホルミシス」と呼ばれ、適度なストレスが細胞や体全体を活性化し、健康を促進するメカニズムの一部として働きます。

AMPKは、体内でエネルギーが不足している状態を感知し、エネルギー供給を改善するために働きます。

具体的には、細胞のエネルギー源であるATP（アデノシン三リン酸）が消費されると、ATPがADP（アデノシン二リン酸）やAMP（アデノシン一リン酸）に変化します。

この変化をAMPKが感知すると、AMPKは活性化し、エネルギーの供給を改善するためにさまざまな生理的作用を引き起こします。

AMPKがオンになると、以下のような重要な効果をもたらします：

● 細胞のエネルギー効率を高める : ATPの生産を促進し、エネルギーの使用効率を改善します。

● 脂肪酸の酸化を促進 : 体脂肪の燃焼を助け、体重管理に寄与します。

● インスリン感受性を改善 : これにより、2型糖尿病などの疾患の予防や改善が期待されます。

● オートファジーの促進 : 細胞のリサイクルを助け、老廃物を除去することで、健康を保ちます。

● ミトコンドリアの生産を増加 : エネルギー供給の基盤となるミトコンドリアの数を増やし、エネルギー効率を高めます。

これらの作用は、病気の予防、治療、さらには健康寿命の延長に大きく貢献します。

4K abstract illustration of the biological cell and the mitochondria

AMPKは、適切なストレスを受けることで体内のエネルギーバランスを最適化し、細胞の健康を維持するために重要な役割を果たします。1

この酵素が活性化すると、細胞のエネルギー生産能力が向上し、インスリン抵抗性が改善されて血糖のコントロールが良くなります。

また、ストレスに対する抵抗力が高まり、細胞のハウスキーピング機能も向上します。

しかし、加齢が進むと、エネルギーや栄養素の減少に対するAMPKの感受性が低下します。

つまり、AMPKのスイッチが入りにくくなり、その結果、代謝の低下や酸化ストレスの増加、オートファジーの阻害が進んでしまいます。

このような変化は、身体に備わった太古からの免疫系を過剰に活性化させ、さらに炎症を引き起こします。

そしてその炎症が再びAMPKを阻害するという悪循環に陥ってしまうのです！

しかし、適切な食生活や生活習慣、サプリメント、さらには薬の力を借りれば、この状況を改善することが可能です。

2型糖尿病の薬がAMPKを活性化させる？

メトホルミンは、非常に人気があり、広く処方されている安価な2型糖尿病治療薬です。

この薬の効果の一部は、AMPKを活性化させることで発揮されます。

メトホルミンは1957年に発見されましたが、近年では、疾病や老化に関連する経路への薬物療法の可能性を秘めているとして、老化研究者からの注目を集めるようになりました。

メトホルミンがAMPKを活性化するメカニズムは、体内のエネルギー代謝を調整し、インスリン感受性を高め、血糖を効果的にコントロールする手助けをします。

この作用は、糖尿病の管理にとどまらず、加齢に伴う代謝の低下や炎症の軽減にも寄与する可能性が示唆されています。

そのため、メトホルミンは老化や老化に関連する疾患の予防や治療においても重要な役割を果たす可能性があるのです。2

老化に対するメトホルミンの総合的な影響や長期的な副作用については、現在のところまだ明確な結論には至っていません。

しかし、この薬は栄養感知経路、特にAMPKを調節する化合物として、老化速度を低下させたり、場合によっては老化自体を逆転させる可能性があると考えられています。

動物モデルの研究では、メトホルミンがガンや心臓病を予防する効果が示されています。

また、集団研究では因果関係を直接証明することはできないものの、メトホルミンを服用した糖尿病患者で、ガン、心血管疾患、認知症といった加齢に関連した疾患が減少したとの報告があります。

さらに、メトホルミンを服用している糖尿病患者の死亡率が、メトホルミンを服用していない非糖尿病患者よりも低下したという結果も得られています。

問題点はないのでしょうか？

その可能性は否定できません。

糖尿病予防プログラム（DPP）として知られる1079人以上の前糖尿病患者を対象とした大規模実験が行われました。

この実験では、生活習慣の改善やメトホルミンの効果が、何も介入を行わなかった対照群と比較されました。

この結果は、メトホルミンに対するさらなる検証が必要であることを示唆しています。

メトホルミンの長期使用による副作用やリスクについては、現在も研究が進行中であり、老化や疾病予防に関する効果の確立には時間がかかる可能性があります。

現時点では、メトホルミンの使用に関しては慎重な評価と監視が求められますが、老化に対する潜在的な利益についての理解は深まってきていると言えるでしょう。3

その結果、メトホルミンは2型糖尿病への進行を31%抑制した一方で、生活習慣の改善による進行抑制率は58%に達しました。

この研究は2000年代初頭に行われたもので、当時はまだ低脂肪食が減量の鍵であると広く信じられていたため、食生活に関する介入の中心は脂肪制限でした。

そのため、この結果に示された効果の大部分は、運動、教育、グループ支援といった他の生活習慣の要因によるものである可能性があります。

後に明らかになったのは、低脂肪食が2型糖尿病の予防や治療に対してほとんど効果がなく、場合によっては有害となる可能性さえあるという事実です。

この研究は、2型糖尿病への進行を抑制するには、メトホルミンよりも生活習慣の改善がはるかに効果的であることを示した重要な例として位置づけられます。

ケトジェニックダイエットの有効性

現在では、高炭水化物食（たとえそれが全粒穀物や豆類であっても）がインスリンシグナル伝達経路を刺激するため、糖尿病患者や体重過多の人にとって問題となる可能性があることが分かっています。

このような食事と体重増加、糖尿病の関係について、「炭水化物—インスリン仮説」を提唱し、そのメカニズムを詳細に説明したのは、ボストン小児病院の内分泌学者および研究者で、ハーバード大学医学部の小児科教授、ハーバード大学公衆衛生大学院の栄養学教授のデビッド・ラドウィグ（David S. Ludwig）博士らの研究です。

この仮説によれば、高炭水化物食がインスリンの分泌を促進し、その結果、脂肪の蓄積を促進してしまうことが、2型糖尿病や肥満のリスクを高める主因となるとされています。

従って、糖尿病予防には、炭水化物の摂取制限や質の高い脂肪の摂取が重要であるという考え方が支持されつつあります。4

デンプンや糖を多く含む食生活は、インスリンの分泌を強く刺激し、それが体重増加や糖尿病の発症リスクを高める重要な要因となります。

これに対し、サラ・ホールバーグ博士らの研究では、高脂肪のケトジェニック食事法の驚くべき効果が明らかにされました。

Ketogenic diet

この食事法は、2型糖尿病を予防するだけでなく、進行した2型糖尿病患者の症例の60%を完全に回復させることが可能であると報告されています。

さらに、このアプローチはほとんどの糖尿病治療薬やインスリン注射の必要性を排除し、高炭水化物食と比較して大幅な体重減少をもたらすことが明確に示されました。

この研究成果は、従来の食事療法や治療法に代わる選択肢として、ケトジェニックダイエットが非常に有望であることを示唆しています。5

さらには、高脂肪のケトジェニック食事法は、コレステロールや心臓病のリスク因子に対してもポジティブな影響を与えることが示されています。

この食事法は、LDLコレステロールの減少を促し、HDLコレステロールの増加を助けるとともに、血圧の改善や炎症の軽減にも寄与することが確認されています。

そのため、糖尿病や体重管理だけでなく、心血管の健康にも好影響を与える可能性が高いとされています。6

もし低脂肪食と基本的な生活習慣の改善によって糖尿病への進行が58%抑制されるのであれば、低インスリン分泌食（高脂肪、低炭水化物、中程度のタンパク質）を摂ることで、糖尿病の予防効果はさらに大きくなる可能性があります。

その答えは「大いに」であり、おそらくメトホルミンよりもはるかに効果的だと言えるでしょう。

糖尿病予防に関して重要なのは、薬剤ではなく、薬と同等かそれ以上の効果を生む食事法と生活習慣です。

メトホルミンが長寿に有用なツールである可能性があることは確かですが、最初に試したいツールはAMPKと長寿経路を活性化する方法です。

これには食事時間制限食、ファスティング、運動、温熱療法、ファイトケミカルの摂取などが含まれます。

AMPKを活性化することが分かっているファイトケミカルは多く存在し、これらはメトホルミンと同様の長寿効果をもたらす可能性があります。

具体的には以下のようなものがあります：

⑴ ビンロウの実

⑵ サフラン

⑶ メギ

⑷ ベルベリン（アロエ、レスベラトロール、朝鮮人参、霊芝）

⑸ トウガラシ

⑹ ヨモギ

⑺ ブラッククミンシード

⑻ ゴーヤ

⑼ ミカン

⑽ コーヒー（クロロゲン酸）

⑾ カプサイシン（トウガラシ）

これらのファイトケミカルは、AMPKを活性化し、糖尿病や加齢に関連する疾患の予防や改善に寄与する可能性があります。7

Close up of betel nut. Betel nut is a seed of the fruit of the areca palm, a type of palm tree.

「健康長寿プログラム」で紹介している生活習慣やその他の非薬理学的アプローチを通じて、老化の典型的な特徴の根本原因に対処することに重点を置いてみる価値がありそうです。

しかしながら、医師と相談の上でメトホルミンを試してみるのも一つの選択肢かもしれません。

特に、インスリン抵抗性がある場合、メトホルミンの使用は非常に有用である可能性があります。

このアプローチを選ぶことで、生活習慣や食事の改善を積極的に進めつつ、メトホルミンなどの薬剤を併用することで、より効果的な健康管理が可能になることがあります。

もちろん、薬物療法は必ず医師の指導のもとで行うべきですが、非薬理学的な方法と組み合わせることで、老化に伴う疾患の予防や改善に寄与する可能性は十分にあります。

わたしたちは長寿の支持者ではない。私たちは悦びに満ちた人生の支持者だ。

そして、喜びの中に身を置けば、長寿はたいてい後からついてくる。

人生の成功は、その長さで計られるのではなく、喜びの数で計られるのだ。

エイブラハムの箴言

次回『老いを考える7』は「サーチュイン─栄養が足りないときにエネルギーを作らせる仕組み」と題しておおくりします。

References

1. Salminen A, Kaamiranta K. “AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Controls the Aging Process via an Integrated Signaling Network.” Ageing Res Rev. 2012 Apr;ll(2):230-41.

2. Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N. “Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging.” Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1): 15-30.

3. Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group. “The Diabetes Prevention Program (DPP): Description of Lifestyle Intervention.” Diabetes Care. 2002;25(I2):2165-71.

4. Ludwig DS, et al. “The Carbohydrate-Insulin Model: A Physiological Perspective on the Obesity Pandemic.” Am J Clin Nutr. 2021 Dec 1;114(6): 1873-85.

5. McKenzie AL, et al. “Type 2 Diabetes Prevention Focused on Normalization of Glycemia: A Two-Year Pilot Study.” Nutrients. 2021 Feb 26;13(3):749.

6. McKenzie AL, et al. “Type 2 Diabetes Prevention Focused on Normalization of Glycemia: A Two-Year Pilot Study.” Nutrients. 2021; 13(3):749.

7. Chung MY, Choi HK, Hwang JT. “AMPK Activity: A Primary Target for Diabetes Preven¬tion with Therapeutic Phytochemicals.” Nutrients. 2021 Nov 12; 13( 11 ):4050.